Historia obecnego wieloodziałowego Muzeum Narodowego w Poznaniu rozpoczęła się w roku 1857. Wtedy właśnie powstało Muzeum Starożytności Polskich i Słowiańskich w Wielkim Księstwie Poznańskim, założone przez Poznańskie Towarzystwo Przyjaciół Nauk.

W latach 70. XIX dołączono spuściznę Seweryna Mielżyńskiego. Mielżyński gromadząc kolekcję, w roku 1870 zakupił zbiory  Edwarda Rastawieckiego a rok później przekazał kolekcję miłosławską. Na terenie zakupionym przez S. Mielżyńskiego dla Towarzystwa wybudowano nową siedzibę - pierwsze w Poznaniu muzeum, które zostało uroczyście otwarte w 1882 roku. Wyeksponowano w nim zgromadzone zbiory. W roku 1881 Poznańskie Towarzystwo Przyjaciół Nauk nadało mu imię Mielżyńskich.

W 1894 roku władze pruskie powołały do życia pierwsze muzeum niemieckie - Provinzial Museum in Posen (Poznańskie Muzeum Prowincji), od roku 1902 noszące imię Cesarza Fryderyka III (Kaiser Friedrich Museum). W roku 1904 otwarto reprezentacyjną siedzibę, nowoczesny budynek muzealny. Okazały eklektyczny gmach, przeznaczony specjalnie na jego zbiory, zaprojektowany został przez znanego architekta Karla Hinckeldeyna. Do dzisiaj budynek ten, mieszczący obecnie Galerię Malarstwa i Rzeźby, stanowi jeden z ciekawszych przykładów monumentalnej architektury wystawienniczej, z centralnie usytuowanym holem i otaczającymi go salami ekspozycyjnymi.

Po odzyskaniu przez Polskę niepodległości po zaborach przemianowano je w 1919 roku na Muzeum Wielkopolskie - pierwsze w niepodległej Polsce muzeum publiczne.
W okresie międzywojennym, we wyniku komasacji zbiorów niemieckich i Muzeum im. Mielżyńskich oraz intensywnej polityki zakupów zbudowano nowoczesną ekspozycję malarstwa i rzeźby, jedną z najbogatszych w II Rzeczpospolitej. Utworzono jednocześnie dwa autonomiczne oddziały: Muzeum Archeologiczne z siedzibą w gmachu PTPN i Muzeum Przyrodnicze przy Ogrodzie Zoologicznym.

W latach II wojny światowej, władze niemieckie ponownie utworzyły Kaiser Friedrich Museum Posen. W wyniku działań wojennych jak i okupanta niemieckiego uległo zniszczeniu wiele bezcennych eksponatów i zbiorów muzealnych, m. in. kolekcje przyrodnicze i etnograficzne.

Po odzyskaniu niepodległości po II wojnie światowej, już w 1945, staraniem poznańskich historyków sztuki rozpoczęto odbudowę zbiorów Muzeum Wielkopolskiego.

W 1950 roku Muzeum Wielkopolskie w Poznaniu zostało podniesione do rangi Muzeum Narodowego. W kolejnych latach Muzeum wzbogacało się o nowe oddziały. Kolejno powstały: w 1949 - Muzeum w Rogalinie, w 1949 Dział Kultury i Sztuki Ludowej (obecnie Muzeum Etnograficzne), w 1952 Muzeum Instrumentów Muzycznych, w 1954 Muzeum Historii Miasta Poznania, w 1962 Muzeum w Gołuchowie, w 1963 Wielkopolskie Muzeum Wojskowe, w 1965 Muzeum Rzemiosł Artystycznych (obecnie Muzeum Sztuk Użytkowych) oraz Muzeum im. Adama Mickiewicza w Śmiełowie.

Poza tym w roku 1975 przy Galerii Malarstwa i Rzeźby utworzono Dział Plakatu i Designu, poszerzony w roku 1982 o zbiory wzornictwa. W roku 1992 do Galerii Sztuki Współczesnej dołączono Dział Fotografii, Filmu i Video. W roku 1990 przy Muzeum Narodowym w Poznaniu powstała Funacja im. Raczyńskich /www.fir.mnp.art.pl/, którą powołał w Londynie Edward hr. Raczyński w setną rocznicę swoich urodzin. Do Fundacji należą obecnie wspaniałe zbiory malarstwa z Galerii Rogalińskiej oraz inne elementy przedwojennego majątku rodziny Raczyńskich w Rogalinie.

W 2001 roku udostępnione zostało nowe skrzydło muzeum zaprojektowane na przełomie lat 60./70. XX wieku przez architekta Mariana Trzaskę z Warszawy i adaptowane w latach 90. przez architekta wnętrz Witolda Guyrkovicha. Muzeum Narodowe w Poznaniu jest jedną z czołowych placówek muzealnych w Polsce. Obecnie posiada w swoich zbiorach 332 844 obiektów, umieszczonych w 214 488 pozycjach inwentarzowych oraz 3 992 depozytów.

Zbiory sztuki poznańskiego muzeum tworzą dzieła powstałe na przestrzeni wieków, od starożytności do współczesności.